Leczenie ostrych białaczek – światowa liga w Polsce
W POLSCE OD WRZEŚNIA ZESZŁEGO ROKU MAMY BARDZO DOBRĄ SYTUACJĘ, JEŚLI CHODZI O MOŻLIWOŚĆ KORZYSTANIA Z NOWYCH TERAPII OSTRYCH BIAŁACZEK SZPIKOWYCH I LIMFOBLASTYCZNYCH, KTÓRE POJAWIŁY SIĘ W CIĄGU OSTATNICH 5 LAT, A W PORÓWNANIU DO NIEKTÓRYCH INNYCH KRAJÓW EUROPEJSKICH DOSTĘPNOŚĆ LEKÓW MAMY NAWET NIECO LEPSZĄ.
Ostre białaczki należą do najbardziej agresywnych nowotworów, które u dorosłych osób występują z częstością około 4-4,5 na 100 000 mieszkańców na rok. U dorosłych zdecydowanie częściej mamy do czynienia z ostrymi białaczkami szpikowymi – stanowią one ponad 70% wszystkich białaczek w tej grupie, natomiast około 30% to białaczki limfoblastyczne. U dzieci natomiast ponad 70% białaczek to białaczki limfoblastyczne; ostre białaczki szpikowe zdarzają się rzadziej.
Ostre białaczki mogą być powodowane przez czynniki działające mutagennie na komórki prekursorowe układu krwiotwórczego, takie jak ekspozycja na promieniowanie jonizujące czy palenie papierosów, a także przez wcześniejszą chemioterapię lub radioterapię, gdyż cześć białaczek szpikowych może rozwijać się jako nowotwory wtórne po wcześniejszym leczeniu innych nowotworów układu krwiotwórczego lub guzów litych. Również ekspozycja na niektóre wirusy może sprzyjać rozwojowi białaczek, szczególnie limfoblastycznych – wykazano wyraźny związek patogenetyczny pomiędzy rozwojem tego typu białaczki a zakażeniem wirusem HTLV1.
ROZPOZNANIE WYZNACZA TOR LECZENIA
Obraz kliniczny ostrych białaczek szpikowej i limfoblastycznej jest bardzo podobny, stąd różnicowanie tych chorób dokonuje się na etapie szczegółowej diagnostyki. Chorzy mają krwawienia z nosa, dziąseł, skłonność do siniaczenia, a czasami bardzo ciężkie, zagrażające życiu krwawienia, na przykład do ośrodkowego układu nerwowego czy z przewodu pokarmowego. Mogą mieć też symptomy infekcji, co wynika z niedoboru granulocytów, odczuwają postępujące osłabienie, senność, pogorszenie tolerancji wysiłku. Dynamika objawów jest duża, co zmusza pacjenta do wizyty u lekarza. Zwykle od momentu, kiedy pacjent zaczyna odczuwać pierwsze objawy, do postawienia rozpoznania upływają 2-4 tygodnie. Wyniki morfologii najczęściej nasuwają podejrzenie ostrej białaczki – obserwuje się niedokrwistość różnego stopnia jako efekt wyparcia układu czerwonokrwinkowego, obniżony poziom płytek; liczba białych krwinek zazwyczaj jest podwyższona, ale może być też prawidłowa bądź podwyższona, a w rozmazie krwi obwodowej stwierdza się komórki białaczkowe, tak zwane blasty.
Przy podejrzeniu ostrej białaczki pacjent powinien jak najszybciej trafić do wyspecjalizowanego ośrodka hematologicznego – tam stawiane jest rozpoznanie. W oparciu o badanie szpiku ocenia się stopień nacieczenia tej tkanki przez komórki białaczkowe i diagnozuje, czy mamy do czynienia z białaczką szpikową, czy z limfoblastyczną. Bardzo ważny etap diagnostyki to badania genetyczne –służą one przede wszystkim do oceny podtypu genetycznego choroby, co z kolei pomaga wybrać optymalne leczenie. Są też podstawą wszelkich obowiązujących klasyfikacji prognostycznych – na podstawie których chory kwalifikowany jest do jednej z trzech grup ryzyka: korzystnego, pośredniego bądź niekorzystnego. Determinuje to intensywność leczenia po uzyskaniu remisji.
Działania terapeutyczne zależą od typu białaczki, ale również od wieku pacjenta, jego stanu ogólnego i chorób dodatkowych. Stąd równolegle z diagnostyką białaczki prowadzone są badania uzupełniające; zbiera się też dokładny wywiad chorobowy, gdyż niektóre podtypy białaczek mogą występować rodzinnie. U osób młodych i kwalifikujących się do intensywnego leczenia zawsze również sprawdza się dostępność rodzeństwa jako potencjalnych dawców komórek krwiotwórczych,
OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA – TRAFIANIE W MOLEKULARNY CEL
Optymalne leczenie ostrych białaczek limfoblastycznych w pierwszej linii to immunochemioterapia w skojarzeniu z transplantacją komórek macierzystych krwiotwórczych (jeśli istnieją wskazania a chory kwalifikuje się do takiej procedury). Przełomem terapeutycznym było dołączenie do standardowej chemioterapii inhibitorów kinazy tyrozynowej u chorych z rearanżacją BCR-ABL tzw. chromosomem Filadelfia. Przy rozwoju oporności, na dalszych etapach możemy stosować bardziej nowoczesne leki tego typu, dołączane do standardowej chemioterapii. Zastosowanie inhibitorów BCR-ABL bardzo poprawiło wyniki leczenia chorych z chromosomem Filadelfia, zwłaszcza w starszym wieku. Chorzy, którzy nie mają tego markera, otrzymują chemioterapię standardową, złożoną z kilku leków w skojarzeniu zwykle z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD19. Na dalszych etapach, w zależności od grupy ryzyka, chory jest kwalifikowany do transplantacji komórek krwiotwórczych.
Decyzje terapeutyczne modyfikuje obecność minimalnej choroby resztkowej w fazie remisji. Pacjent, który uzyskał całkowitą remisję, ma wykonywaną ocenę mierzalnej choroby resztkowej (MRD). Obecność MRD wskazuje na gorszą jakość odpowiedzi i wyższe ryzyko nawrotu. Dlatego tacy chorzy powinni być kierowani do transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych (nazywanej potocznie transplantacją szpiku).
Polscy pacjenci z opornością lub nawrotem mają dostęp do wszystkich nowoczesnych terapii obecnych w Europie. Zarejestrowane są obecnie immunoterapie przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciw antygenom obecnym na powierzchni komórki białaczkowej, czyli przeciwciałem anty-CD22 lub przeciwciałem bispecyficznym antyCD19xCD3, które może być stosowane również u chorych w remisji z mierzalną chorobą resztkową. W nawrocie po tych liniach leczenia mamy do dyspozycji najnowocześniejsze terapie immunologiczne – CAR-T, czyli leczenie za pomocą genetycznie zmodyfikowanych limfocytów. Dla pacjentów do 25. r. ż. jest zarejestrowany i refundowany w Polsce jeden lek, natomiast w Europie drugi lek ma rejestrację dla chorych od 26. r. ż.. Nie jest on jeszcze w Polsce refundowany, ale liczę na to, że w niedługim czasie się to zmieni.
NOWE TERAPIE W OSTREJ BIAŁACZCE SZPIKOWEJ
Chorzy z ostrymi białaczkami szpikowymi z grupy korzystnego ryzyka otrzymują od początku chemioterapię w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD33, sprzężonym z cytostatykiem kalicheamycyną. Zwiększa to szanse na wyleczenie i wieloletnie przeżycia o ponad 20%; około 75% chorych z tej grupy możemy wyleczyć bez transplantacji. Druga grupa to chorzy z mutacją genu FLT3 – leczymy ich midostauryną, która w skojarzeniu ze standardową chemioterapią znacznie poprawia wyniki terapii i zmniejsza ryzyko nawrotów oraz wydłuża czas przeżycia. Przy nawrocie dla tej grupy chorych jest dostępna terapia gilterytynibem – silniejszym, bardziej selektywnym inhibitorem kinazy FLT3.
Chorzy o bardzo niekorzystnym rokowaniu, ze złożoną cytogenetyką typową dla zespołów mielodysplastycznych lub białaczkami wtórnymi, bądź powstałymi na podłożu zespołów mieloblastycznych, mogą być leczeni za pomocą CPX-351 czyli liposomowej formuły daunorubicyny i cytarabiny. Pozostali chorzy otrzymują standardową chemioterapię, opartą głównie o wspomniane leki hamujące syntezę DNA. W naszym kraju standardem jest leczenie trójlekowe; doświadczenia Polskiej Grupy ds. Białaczek u Dorosłych (PALG) potwierdziły, że dołączenie kladrybiny do standardowej indukcji poprawia wyniki leczenia.
Chorzy przechodzą do dalszych etapów leczenia po uzyskaniu remisji. Intensywność terapii poremisyjnej zależy od grupy ryzyka. Jeśli jest ono niskie, stosowana jest tylko intensywna chemioterapia konsolidująca bez transplantacji; w niekorzystnym ryzyku jak najszybciej wykonuje się transplantację szpiku, a w ryzyku pośrednim decyzje podejmuje się w oparciu o dostępność dawcy, ryzyko transplantacji i obecność mierzalnej choroby resztkowej.
W Polsce obecnie mamy dostępne wszystkie leki w pierwszej linii intensywnego leczenia. Intensywna, agresywna chemioterapia niesie jednak ze sobą ryzyko różnego rodzaju powikłań, które mogą uniemożliwić kontynuację tego leczenia. Wówczas, jeśli chory uzyska remisję, stosuje się leczenie podtrzymujące za pomocą doustnej formuły azacytydyny. Od pierwszego maja tego roku terapia ta jest dostępna w ramach programu lekowego i chorzy mogą z niej korzystać w ramach świadczenia NFZ. Natomiast u chorych, którzy nie kwalifikują się do intensywnego leczenia, powszechnie stosuje się złoty standard w postaci połączenia wenetoklaksu z azacytydyną, które bardzo poprawiło wyniki leczenia w tej grupie. U chorych w bardzo złej formie można spróbować leczenia samą azacytydyną.
Dotychczas nie musieliśmy patrzeć na szczegółowy profil genetyczny w kontekście wyboru leczenia pierwszej linii u chorych nie kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii, ale w maju tego roku został w Europie zarejestrowany nowy lek – ivosidenib, inhibitor dehydrogenazy izocytrynianowej IDH1, Chorzy z mutacją genu IDH1 leczeni za pomocą tego inhibitora w skojarzeniu z azacytydyną mają dużo lepsze wyniki niż chorzy leczeni samą azacytydyną. Ivosidenib nie jest jeszcze dostępny ani refundowany w Polsce. Terapia ta daje możliwość leczenia spersonalizowanego również chorych starszych.
Autor:
prof. dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska
Kierownik Katedry Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
