Zespoły mielodysplastyczne wyższego ryzyka – co nowego na ASH 2022?
W 2022 r. została opublikowana nowa skala prognostyczna dla MDS uwzględniająca obecność mutacji (IPSS-M) [1]. Powtarzalne mutacje somatyczne w różnych genach są obecnie wykrywane u ponad 80% chorych na MDS. Mutacje najczęściej wykrywa się w obrębie genów odpowiadających za metylację DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modyfikacje białek histonowych (ASXL1, EZH2, KMT2A), transkrypcję (RUNX1, NRAS), składanie RNA (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2) oraz w obrębie genu TP53.
Indeks prognostyczny IPSS- M uwzględnia:
- Stężenie hemoglobiny, liczbę płytek i odsetek blastów w szpiku
- Ryzyko cytogenetyczne (podobnie jak w IPSS-R)
- Obecność mutacji somatycznych
Indeks IPSS-M zastosowany w grupie 2957 pacjentów z MDS pozwolił na ich podział na 6 kategorii ryzyka: bardzo niskie, niskie, umiarkowane (niskie i wysokie), wysokie, bardzo wysokie. W porównaniu z indeksem IPSS-R nowa klasyfikacja pozwalała lepiej przewidzieć czas do transformacji białaczkowej (LFS) oraz całkowity czas przeżycia (OS). Ostatecznie w porównaniu do klasyfikacji zgodnej z IPSS-R 46% pacjentów (spośród 1246) zostało przeklasyfikowanych do innej grupy ryzyka wg IPSS-M. Siedemdziesiąt cztery procent (926 pacjentów) znalazło się w grupie wyższego ryzyka, a 26% (320 pacjentów) w grupie niższego ryzyka w porównaniu z klasyfikacją IPSS-R.
Na konferencji ASH 2022 bardzo wiele doniesień dotyczyło weryfikacji nowego indeksu prognostycznego, wszystkie potwierdziły jego lepszą zdolność przewidywania LFS i OS [2-4].
Wyniki leczenia pacjentów z MDS wyższego ryzyka (HR-MDS) są niestety nadal dalece niesatysfakcjonujące. Podstawę leczenia stanowią leki hipometylujące – azacytydyna i decytabina (w Polsce dostępna jedynie azacytydyna). Monoterapia azacytydyną pozwala na uzyskanie odpowiedzi (ORR) u około 40% pacjentów, z medianą OS około 16-20 miesięcy. U chorych młodszych, bez aberracji chromosomowych o złym rokowaniu, można stosować intensywną chemioterapię analogicznie, jak w ostrej białaczce szpikowej (AML), a następnie transplantację allogenicznych komórek krwiotwórczych (allo-HASCT). Również terapia azacytydyną może być pomostem do allo-HSCT. Obiecujące wyniki u chorych na HR-MDS daje zastąpienie klasycznej chemioterapii „3+7” preparatem CPX-351, który jest połączeniem arabinozydu cytozyny z daunorubicyną w stosunku 5:1 w formie lizosomalnej. Taka formuła leku pozwala na osiągnięcie wyższego stężenia obydwu chemioterapeutyków w komórce i wzmocnienie ich działania przeciwnowotworowego przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności [5,6].
Trwają badania kliniczne nowych leków dla pacjentów z HR-MDS. Jednym z bardziej obiecujących jest wenetoklaks – inhibitor antyapoptotycznego białka bcl-2. Wenetoklaks (w połączeniu z azacytydyną lub niskimi dawkami arabinozydu cytozyny) został już zarejestrowany do terapii chorych na AML ≥ 75 roku życia, lub nie kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii z powodu chorób współistniejących. Lek nie jest jeszcze zarejestrowany do leczenia pacjentów z HR-MDS, ale wyniki dotychczasowych badań są zachęcające. Badania I fazy objęły pacjentów z opornym na leczenie lub wznową r/r HR-MDS (badanie M15-522) i dotychczas nieleczonych (badanie M15-531) [7]. Wenetoklaks był stosowany w połączeniu z azacytydyną w standardowej dawce. Spośród 38 pacjentów z r/r HR-MDS, całkowitą odpowiedź (CR) i mCR (<5% blastów w szpiku, ale cytopenie w morfologii krwi) obserwowano u 40% chorych (odpowiednio 3. i 12. pacjentów), dodatkowo 34% chorych osiągnęło niezależność od transfuzji (TI) KKCz (koncentratu krwinek czerwonych). Należy podkreślić, że część pacjentów otrzymywała wcześniej azacytydynę w monoterapii (mediana 8 cykli). Spośród 78 pacjentów z HR-MDS wcześniej nieleczonych 40% osiągnęło CR/mCR, a 46.5% pacjentów uniezależniło się od przetoczeń KKCz. Skuteczność wenetoklaksu w połączeniu z azacytydyną u chorych z HR-MDS dotychczas nieleczonych jest aktualnie oceniana w randomizowanym badaniu 3 fazy VERONA. Azacytydyna w obydwu ramionach jest stosowana w standardowej dawce, wenetoklaks w ramieniu badanym w dawce 400 mg przez 14 dni w cyklu.
Innym obiecującym lekiem w terapii pacjentów z HR-MDS jest magrolimab [8]. Jest on przeciwciałem anty-CD47, a zatem hamuje działanie integryny odpowiedzialnej za inhibicję procesu fagocytozy makrofagów. Badanie fazy 1, oceniające skuteczność magrolimabu w połączeniu z azacytydyną u 95 dotychczas nieleczonych pacjentów z HR-MDS wykazało ORR u 46.3% chorych (CR u 33%). Co istotne, lek był równie skuteczny w grupie pacjentów z mutacją TP53. Aktualnie trwa randomizowane badanie 3 fazy ENHANCE porównujące skuteczność magrolimabu z azacytydyną vs azacytydyna z placebo (NCT04313881).
Kolejnym lekiem, który działa poprzez wpływ na mechanizmy immunologiczne jest sabatolimab, hamujący T-komórkowe białko błonowe 3 (T-cell membrane protein 3; TIM3). Na tegorocznej konferencji ASH przedstawiono wstępne wyniki randomizowanego badania Stimulus-MDS porównującego skuteczność leku hipometylującego (azacytydyna lub decytabina) stosowanego w monoterapii lub w połączeniu z sabatolimabem [9]. Wstępna analiza wykazała podobny odsetek CR i czas do progresji (PFS) w obydwu ramionach.
Omawiając nowe terapie dla chorych na HR-MDS należy jeszcze wspomnieć o terapiach celowanych, stosowanych w przypadku obecności mutacji IDH1/IDH2 – iwosydenibie/enasidenibie. Leki te są badane u chorych na MDS w monoterapii, a także w połączeniu z wenetoklaksem lub lekami hipometylującymi [5]
Coraz lepsza znajomość molekularnego podłoża MDS daje nadzieję na rozwój nowych terapii, poprawiających czas przeżycia chorych na HR-MDS.
Piśmiennictwo:
- Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL, et al. Molecular international prognosis scoring system for myelodysplastic syndromes. NEJM Evid. 2022;1(7). doi:10.1056/EVIDoa2200008
- Sauta E, Robin M, Bersanelli M, et al. Real-World Validation of Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) for Myelodysplastic Syndromes. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 1121–1124. https://doi.org/10.1182/blood-2022-163634.
- Aguirre L, Al Ali N, Ball S, et al. Assessment of the Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) Risk Stratification Model in Hypoplastic Myelodysplastic Syndromes. Blood 2022;140 (Supplement 1):6909–6911. https://doi.org/10.1182/blood-2022-171044.
- Baer C, Huber S, Hutter S, et al. Risk Prediction in MDS: A Validation of the IPSS-M and Comparison to IPSS-R and to Two Other Personalized Prediction Tools. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 1128–1129. https://doi.org/10.1182/blood-2022-159939.
- Kristin L Koenig, Uma Borate. New investigational combinations for higher-risk MDS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2022) 2022 (1): 368–374. https://doi.org/10.1182/hematology.2022000351.
- Peterlin P, Turlure P, Chevallier P, et al. CPX 351 as first line treatment in higher risk MDS: a phase II trial by the GFM. Blood. 2021;138(suppl 1):243. https://doi.org/10.1182/blood-2021-145123.
- Zeidan AM, Pollyea DA, Garcia JS, et al. A phase 1b study evaluating the safety and efficacy
of venetoclax as monotherapy or in combination with azacitidine for the treatment of relapsed/refractory myelodysplastic syndrome. Blood. 2019; 134(suppl 1):565.
https://doi.org/10.1182/blood-2019-124994. - Garcia-Manero G, Daver NG, Xu J, et al. Magrolimab + azacitidine versus azacitidine + placebo in untreated higher risk (HR) myelodysplastic syndrome (MDS): the phase 3, randomized, ENHANCE study. J Clin Oncol.2021;39(suppl 1):TPS7055.
- Zeidan AM, Ando K, Rauzy O, et al. Primary Results of Stimulus-MDS1: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study of TIM-3 Inhibition with Sabatolimab Added to Hypomethylating Agents (HMAs) in Adult Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS). https://doi.org/10.1182/blood-2022-158612
O autorze:
prof. dr hab. n. med. Joanna Góra-Tybor
Jej główne zainteresowania naukowe koncentrują się wokół zagadnień związanych z terapią chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, w szczególności przewlekłej białaczki szpikowej, nowotworów mieloproliferacyjnych BCR-ABL ujemnych i zespołów mielodysplastycznych. Jest aktywnie zaangażowana w pracę Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG), zajmującej się badaniami naukowymi i standaryzacją praktyki hematologicznej. Współpracuje z MIRACle (Myeloproliferative dIsorders ReseArch Consortium) i IMPuLSE (International MyelodysPLastic Syndromes rEsearch consortium) w zakresie badań and wrodzonymi uwarunkowaniami nowotworów mieloproliferacyjnych i zespołów mielodysplastycznych oraz z grupą CEMPO (Central European Myeloproliferative Neoplasm Organization). Aktualnie pełni funkcję kierownika Oddziału Hematoonkologii z Pododdziałem Chemioterapii Dziennej w WWCOiT im. M. Kopernika w Łodzi.
