Najnowsze doniesienia z konferencji EAHAD dotyczącej hemofilii i innych skaz krwotocznych okiem hematologa in spe…
Konferencja EAHAD 2023, która miała miejsce w Manchesterze w lutym 2023 roku, odbyła się w wyjątkowym czasie.
Konferencja EAHAD 2023, która miała miejsce w Manchesterze w lutym 2023 roku, odbyła się w wyjątkowym czasie. W 2022 roku w Europie, EMA warunkowo dopuściła do stosowania aż dwie terapie genowe: valoctocogen roxaparvovec w hemofilii A oraz etranacogene dezaparvovec w hemofilii B. W związku z powyższym wiele prezentacji i doniesień dotyczyło terapii genowej, jej ograniczeń, powikłań i skuteczności. Ciekawe podsumowanie przedstawił dr Radosław Kaczmarek z Indiana University School of Medicine, który w swojej prezentacji podkreślił aspekty wymagające uwagi: niska skuteczność transdukcji wymagająca podania dużych dawek wektora wirusowego, duża zmienność osobnicza ekspresji genu, poznanie mechanizmu hepatotoksyczności, ustalenie ryzyka zatorowo-zakrzepowego związanego z nadmiernym wzrostem aktywności czynników w początkowym okresie po transfuzji, ryzyko onkogenezy, możliwość wykorzystania wektora nieintegrującego się z genomem (ryzyko integracji z genomem dla wektorów AAV wynosi 0,1%-1%) [1]. Ważnym aspektem jest również uzyskanie trwałych i stabilnych odpowiedzi po podaniu terapii genowej, o ile w hemofilii B aktywność czynnika IX po zastosowaniu terapii genowej jest stabilna, o tyle w hemofilii A aktywność czynnika VIII zmniejszała się z czasem od momentu podania leku.
Dużo uwagi poświęcono również emicizumabowi, jest to mimetyk czynnika VIII, podawany podskórnie, będący bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym aktywny FIX z nieaktywnym FX prowadząc do jego aktywacji. Przedstawiono obiecujące wyniki dotyczące jego zastosowania u niemowląt z ciężką hemofilią bez inhibitora [2], a także skuteczne zastosowanie w leczeniu nabytej hemofilii [3]. Powoływano się również na wyniki bardzo ciekawego badania będącego podsumowaniem doświadczeń związanych z postępowaniem okołooperacyjnym u pacjentów otrzymujących profilaktykę emicizumabem [4]. Opisano w nim 25 zabiegów chirurgicznych, w tym 20 małych i 5 dużych, przeprowadzonych u 22 chorych, w tym u 4 był obecny inhibitor w momencie zabiegu. Przed małymi zabiegami 11 osobom podano czynnik - VIII (9 pacjentów)/VIIa (2 pacjentów), u 3 wystąpiło krwawienie, które opanowano przy zastosowaniu dodatkowej dawki czynnika. W przypadku 9 chorych nie zastosowano czynnika przed zabiegiem, jednak w trakcie zabiegu 4 osoby otrzymały czynnik VIII. Przed dużym zabiegiem chirurgicznym u 4 osób podano czynnik VIII, u jednej w trakcie zabiegu wystąpiło krwawienie, opanowane przy użyciu dodatkowej dawki czynnika. U 1 osoby zastosowano rekombinowany czynnik VIIa, nie było powikłań w trakcie zabiegu. Równoległe zastosowanie emicizumabu z koncentratami czynnika VIII i z lekami omijającymi czynnik VIII nie wiązało się z wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych, ani mikroangiopatii w tej obserwacji.
Jednocześnie warto podkreślić, że w trakcie badań klinicznych znajduje się kolejny mimetyk czynnika VIII-Mim8. Mim8 to bispecyficzne przeciwciało, różniące się jednak od emicizumabu strukturą molekularną wiążącą inne epitopy, co sprawia że wzrost generacji trombiny po zastosowaniu Mim8 jest nieco wyższy w porównaniu z emicizumabem, przy 15-krotnie niższym jego stężeniu w osoczu [5].
Nie zabrakło również doniesień na temat nowoczesnych form leczenia przywracających równowagę hemostatyczną. Podczas konferencji przedstawiono wyniki z przedłużonej obserwacji z badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania SerpincPC na ludziach [6]. SerpincPC to selektywny inhibitor aktywowanego białka C, który poprzez hamowanie APC wydłuża aktywność protrombinazy zwiększając wytwarzanie trombiny. Lek podawany jest podskórnie. W przedłużonej fazie badania wzięło udział 22 pacjentów, którzy ukończyli wcześniejszą część. Ten wydłużony czas badania podzielono na dwie części, pierwszą - Part 3 (trwającą 48 tygodni), podczas której podawano lek w stałej dawce 60mg co 4 tygodnie oraz drugą - Part 4 - wzięło w niej udział 21 pacjentów, którym podawano lek w dawce 1,2mg/kg m.c. co 2 tygodnie przez 24 tygodnie. Badanie przeprowadzono na grupie pacjentów, która nie otrzymywała profilaktyki, z medianą ABR przed włączeniem do badania wynoszącą 34,1. Trzech pacjentów przedwcześnie zakończyło badanie: 1 z powodu wystąpienia zmian skórnych powiązanych z leczeniem, 1 chory wyemigrował do innego kraju, a u 1 stwierdzono raka odbytniczo-esiczego (uznano, że nie był on związany z leczeniem). Badanie trwało łączenie 96 tygodni. U osób, które przeszły do 3 i 4 części badania (razem całe badanie ukończyło 21 osób), żadna nie doświadczyła działań niepożądanych związanych z leczeniem. Uzyskano odpowiednio 83% i 93% redukcję mediany ABR, 86% i 93% redukcję spontanicznych krwawień dostawowych. Ogólna mediana wszystkich krwawień rocznych wyniosła 2,2. U 97% chorych nie stwierdzono obecności przeciwciał skierowanych w stosunku do leku (ADAs), wystąpiły one u 6 osób i tylko u dwóch pacjentów miały charakter przetrwały. Podczas leczenia nie obserwowano wzrostu poziomu D-dimerów.
Przedstawiono również wyniki badania trzeciej fazy EXPLORER 7 dotyczące stosowania concizumabu w profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A lub B z inhibitorem [7]. Concizumab jest przeciwciałem skierowanym przeciwko TFPI. Stosowanie leków zwiększających generację trombiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowym, dotyczy to również concizumabu. W marcu 2020 roku badania EXPLORER 6, 7 i 8 zostały tymczasowo wstrzymane po zgłoszeniu wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u 3 uczestników. Zdarzenia zakrzepowe wystąpiły u pacjentów, u których równolegle zastosowano leki omijające czynnik VIII w dniu incydentu [8]. Badania wznowiono z zastosowaniem leku w zredukowanej dawce, aby uniknąć powikłań. Po wznowieniu badania Explorer 7 nie zaobserwowano incydentów zakrzepowo-zatorowych. Efektywność leku w redukcji ryzyka krwawień była imponująca - mediana wskaźnika ilości krwawień rocznych w grupie badanej, niezależnie od typu hemofilii, wynosiła 0 [7].
Z tych samych powodów wstrzymano badania nad fitusiranem. Po rewizji założeń badania zostało one ponownie uruchomione. Fitusiran wydaje się łatwiejszy do monitorowania, bowiem jego mechanizm działania polega na interferencji z mRNA dla antytrombiny (ATIII), co powoduje zmniejszenie jej syntezy w hepatocytach. Działanie fitusiranu jest odwracalne poprzez podanie koncentratu antytrombiny. Obecnie podczas leczenia jest niezbędny pomiar aktywności AT III, a pacjenci z dwoma wynikami aktywności poniżej 15% są wyłączani z badania ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe. Docelowa aktywność AT III podczas leczenia fitusiranem powinna wynosić 15%-35% [8].
Samo oznaczenie aktywności AT III nie odzwierciedla w pełni potencjału hemostatycznego, zwłaszcza podczas zabiegów operacyjnych, równoczesnego stosowania koncentratów czynnika krzepnięcia lub leków omijających czynnik VIII. Na kongresie EAHAD 2023 Yasim Daraguad [9] zaproponowała schemat postępowania w okresie okołooperacyjnym u osób w trakcie profilaktyki fitusiranem w oparciu o test generacji trombiny (TGA). Jeśli wynik byłby prawidłowy zabieg operacyjny można przeprowadzić bez substytucji koncentratów czynników krzepnięcia. Jeśli zaś zdolność generacji trombiny byłaby obniżona zalecano u osób bez inhibitora zastosowanie koncentratu brakującego czynnika, a u osób z inhibitorem terapię omijającą. Przy czym dawkę VIII/IX /aPCC/FVIIa należałoby dostosować miareczkując ją w oparciu o test generacji trombiny. Druga proponowana strategia zakładała korekcję niedoboru antytrombiny przed operacją i zastosowanie standardowego postępowania w okresie okołooperacyjnym. Obie te strategie wymagają wnikliwej oceny klinicznej. Niewątpliwie testy globalnej hemostazy wydają się na dzień dzisiejszy najlepszymi badaniami pozwalającymi monitorować skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania nowych leków niebędących czynnikami krzepnięcia, co sprawia, że obecnie najważniejszym celem staje się ich walidacja i upowszechnienie.
Piśmiennictwo:
- Kaczmarek R. Current status of Gene Therapy in haemophilia prezentowane na kongresie EAHAD 7-10 Feb 2023.
- Fijnvandraat K. i wsp. Emicizumab prophylaxis for the treatment of infants with severe haemophilia A without inhibitors: interim analysis of the HAVEN 7 Study, prezentowane na kongresie EAHAD 7-10 Feb 2023.
- Carrasco M. Emicizumab as a treatment for aquired haemophilia after various line’s failure as well as for serious hemorragial complication, prezentowane w formie plakatu na kongresie EAHAD 7-10 Feb 2023.
- Lewandowska M. i wsp. Management of people with haemophilia A undergoing surgery while receiving emicizumab prophylaxis: Real-world experience from a large comprehensive treatment centre in the US. Haemophilia 2021;27(1):90–9. https://10.1111/hae.14212.
- Matytsina I. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of MIM 8 based on clinical phase 1/2 data, prezentowane na kongresie EAHAD 7-10 Feb 2023.
- Baglin T. i wsp. SerpinPC in person with severe hemophilia: long-term treatment from multi-center, multi-part, first-in-human study prezentowane na kongresie EAHAD 7-10 Feb 2023.
- Mathias M. Subcutaneous Concizumab Prophylaxis in Patients with Haemophilia A or B With Inhibitors : Efficacy and Safety Results by Haemophilia Subtype from the Phase 3 Explorer 7 Trial, prezentowane na kongresie EAHAD 7-10 Feb 2023.
- Gualtierotti R. i wsp. Updates on Novel Non-Replacement Drugs for Hemophilia. Pharmaceuticals (Basel) 2022;23;15(10):1183. https://10.3390/ph15101183.
- Daraguad Y. Do global assays have a role in diagnosis and management of bleeding disorders? prezentowane na kongresie EAHAD 7-10 Feb 2023.
O autorze:
dr n. med. Weronika Nowak
Specjalista chorób wewnętrznych, asystent w Zakładzie Zaburzeń Hemostazy Katedry Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Jest autorem lub współautorem publikacji z zakresu hematologii.
