STRESZCZENIE: Choroba osteolityczna w szpiczaku jest wynikiem interakcji między komórkami nowotworowymi i komórkami mikrośrodowiska szpiku i charakteryzuje ją zwiększona osteoklastyczna resorpcja i zmniejszona osteoblastyczna odbudowa kostna. Wiele cytokin wytwarzanych przez komórki mikrośrodowiska lub same komórki szpiczakowe jak RANKL, MIP-1a, IL-3 i IL-6 mogą w szpiczaku indukować tworzenie osteoklastów i uruchamiać proces destrukcyjny kości. Wyzwalane przez szpiczaka hamowanie tworzenia i różnicowania osteoblastów może mieć związek z hamowaniem przez komórki szpiczakowe osteoblastogenezy poprzez blokowanie aktywności Runx2 w komórkach mezenchymalnych i osteoprogenitorowych w wyniku bezpośredniego kontaktu komórka-komórka i interakcji a4β1 integryna-VCAM-1, a także wpływ IL-7 i IL-3 oraz wytwarzanie przez komórki szpiczakowe inhibitora Wnt Dkk-1. Ostatnio wprowadzono do leczenia szpiczaka: bortezomib, talidomid i lenalidomid, które poza bezpośrednim wpływem przeciwszpiczakowym modyfikują interakcje między komórkami szpiczakowymi i mikrośrodowiskiem szpiku i wpływają na zaburzony metabolizm kostny. Inhibitor proteasomów – bortezomib – przywraca prawidłową przebudowę kostną poprzez hamowanie czynności osteoklastów i pobudzanie różnicowania i aktywności osteoblastów. Wydaje się, że wzrost aktywności osteoblastów jest wynikiem bezpośredniego wpływu bortezomibu na osteoblasty, a nie jest wyłącznie wynikiem redukcji masy nowotworowej. Thalidomid i jego analogi zmniejszają resorpcję kostną, ale nie mają wpływu na osteoblasty i tworzenie kości. Wpływ anaboliczny na układ kostny wydaje się być właściwością jedynie bortezomibu. Głębsze poznanie patofizjologii choroby szpiczakowej kości pozwoliło na identyfikację wielu innych nowych celów i możliwości terapeutycznych. Wśród nich są przeciwciała anty-RANKL, anty-Dkk1 (BHQ880), antagonista receptora chemokin – MNL3897, nowy inhibitor CCR1 – który blokuje wpływ chemokin na różnicowanie osteoklastów. Sequestosome-1 (p62), składnik szlaku sygnalizacyjnego NF-κB, wydaje się stanowić nowy cel w leczeniu rozrostu i destrukcji kostnej w szpiczaku.

SUMMARY: Osteolytic bone disease in multiple myeloma is caused by interactions between myeloma cells and the bone marrow microenvironment and is characterized by increased osteoclastic bone resorption and decreased osteoblastic bone formation. A multiplicity of factors, produced either in the bone marrow microenvironment or by myeloma cells themselves, including RANKL, MIP- 1a, IL-3 and IL-6 can induce osteoclast formation in myeloma and drive the bone destructive process. Several mechanisms are potentially involved in myeloma – induced inhibition of osteoblast formation and differentiation. Myeloma cells inhibit osteoblastogenesis by blocking Runx2 activity in mesenchymal and osteoprogenitor cells through the direct cell –to – cell contact with the involvement of a4β1 integrin-VCAM-1 interaction. Soluble factors such as IL-7 may contribute to the suppression of Runx2 activity by myeloma cells. The direct production of the Wnt inhibitor Dkk1 by myeloma cells could inhibit osteoblast formation. Finally, IL-3 overproduction in the myeloma microenvironment may be involved in the inhibition of osteoblast formation and differentiation. Bortezomib, thalidomide and lenalidomide have been recently used in the treatment of myeloma. In addition to their direct anti-myeloma effect, these agents modify the interactions between myeloma cells and marrow microenvironment, and alter abnormal bone metabolism in multiple myeloma. The proteasome inhibitor bortezomib restores abnormal bone remodeling through the inhibition of osteoclast function and the increase in osteoblast differentiation and activity. It seems that increases in osteoblast activity are a direct effect of bortezomib on osteoblast and are not exclusively attributable to a reduction in myeloma burden. Thalidomide and immunomodulatory thalidomide analogs reduce bone resorption however, they have no effect on osteoblast function and bone formation.The bone anabolic properties seem to be unique to bortezomib. Studies of the pathophysiology of myeloma bone disease have identified several other novel therapeutic targets. These include antibodies to RANKL, monoclonal antibody to Dkk1 (BHQ880), chemokine receptor antagonists – MLN 3897, a novel CCR1 inhibitor – which block the effects of chemokines on osteoclast differentiation. Sequestosome-1 (p62), a member of the NF-κB signaling pathway, seems to be new therapeutic target for myeloma growth and bone destruction.