STRESZCZENIE: Rapamycyna (RAPA), inhibitor kinazy mTOR (mammalian target of rapamycin), wykazała działanie przeciwnowotworowe w wielu badaniach przedklinicznych. W naszej pracy ocenialiśmy efekt cytotoksyczny RAPA oraz kladrybiny (2-chlorodeoxyadenozine, 2-CdA), leku z grupy analogów nukleotydów purynowych, stosowanych pojedynczo i w skojarzeniu, na komórki ostrej białaczki limfoblastycznej linii NALM-6. W stężeniu 1ng/ml RAPA hamowała prawidłowe, stymulowane fitohemaglutyną limfocyty w fazie G0/G1 cyklu komórkowego, nie wywierając znamiennego wpływu na cykl komórkowy NALM-6 oraz nie indukując apoptozy zarówno limfocytów jak i komórek białaczkowych. Preinkubacja z 1ng/ml RAPA zwiększała wrażliwość na apoptozę komórek NALM-6 indukowaną przez 2-CdA. W przeciwieństwie do tego, preinkubacja zdrowych limfocytów z RAPA zapobiegała proapototycznemu działaniu 2-CdA. Dane te wskazują na wzrost selektywności działania przeciwnowotworowego 2-CdA w skojarzeniu z RAPA, sugerując możliwość skutecznego zastosowania takiej kombinacji w leczeniu chorób limfoproliferacyjnych. Wyniki te potwierdzają zasadność koncepcji tzw. cykloterapii, która zakłada sekwencyjne podawanie leku hamującego progresję zdrowej komórki przez kolejne fazy cyklu komórkowego oraz cytostatyku działającego na replikację DNA w proliferujących komórkach nowotworowych.

SUMMARY: Rapamycin (RAPA), an inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin) kinase was reported to exert anti- tumour efficacy in several preclinical studies. In this study we assessed cytotoxic effects of RAPA, the purine nucleoside analogue cladribine (2-chlorodeoxyadenozine, 2-CdA), each of them alone and in combination, on acute lymphoblastic leukemia (ALL) derived NALM-6 cell line and on mitogenically stimulated normal human lymphocytes. At 1 ng/ml concentration RAPA arrested mitogenically stimulated normal lymphocytes in G0/G1 but had no effect on cell cycle progression of leukemic cells, and did not induce apoptosis of either normal or leukemic cells. Pre-treatment with 1 ng/ml RAPA enhanced susceptibility of NALM-6 cells to undergo apoptosis upon treatment with 2-CdA. In contrast, pre-treatment of normal lymphocytes with RAPA offered their partial protection from induction of apoptosis by 2-CdA. The data demonstrate increased antitumor selectivity of 2-CdA when combined with RAPA, and suggest that such combination may be considered for clinical applications in treatment of lympho-proliferative disorders. The data are consistent with the concept of “cyclotherapy”, which is based on sequential treatment with agents arresting progression of normal cells through the cycle followed by chemotherapeutics that target DNA replicating and proliferating tumor cells.