STRESZCZENIE: Poznanie struktury białka o aktywności kinazy tyrozynowej, kodowanego przez gen fuzji BCR/ABL pozwoliło na opracowanie leków selektywnie blokujących jego aktywność biologiczną. Jednym z najlepiej poznanych leków o aktywności inhibitora kinazy tyrozynowej jest STI571 (imatinib, Glivec). Jego zastosowanie u pacjentów w fazie przewlekłej CML prowadzi do ustąpienia klinicznych objawów choroby po 6 miesiącach terapii u 95% chorych. U części pacjentów stwierdza się jednak pierwotną lub wtórną oporność na stosowane leczenie. Mechanizm rozwoju oporności jest złożony. W większości przypadków związany jest z obecnością mutacji punktowych domen kinazy tyrozynowej, amplifikacją i nadmierną ekspresją genu BCR/ABL lub klonalną ewolucją choroby często z obecnością dodatkowych aberracji kariotypu. Mutacje punktowe domen kinazy tyrozynowej są najczęstszą przyczyną rozwoju oporności na Glivec. Ich konsekwencje biologiczne mogą być różnorodne. Defekty zlokalizowane w centrum aktywnym enzymu zmieniają jej konformację przestrzenną uniemoż­liwiając przyłączenie cząsteczki leku. Część zmian aminokwasowych dotyczy obszaru poza centrum aktywnym. W celu zrozumienia ich wpływu na rozwój oporności na imatinib konieczne jest lepsze poznanie przestrzennej struktury białka oraz mechanizmów prowadzą­cych do jego aktywacji.

SUMMARY: Recognition of the bcr/abl protein structure with tyrosine kinase activity allowed to create drugs which selectively block its biologic activity, ie. Imatinib. Administration of imatinib in patients with chronic phase of chronic myeloid leukemia leads after 6 months to clinical response in 95% of patients. However in few percent of patients primary or secondary resistance to the treatment is observed. Pathogenesis of this phenomenon is complex. In the most cases resistance to imatinib is related to the presence or point mutation localized in gene region coding tyrosine kinase domain, with amplification and overexpression or BCR/ABL gene or clonal evolution or the disease with additional kariotype abnormalities. Point mutations or tyrosine kinase domain are the most frequent reason or imatinib resistance, but its biological consequences may be different. Abnormalities localized in the active center lead to conformational changes which disturb drug molecule binding. Some genetic abnormalities produced aminoacid changes localized beyond active center. To understand its influence on development or imatinib resistance it is important to accumulate the knowledge about structure or bcr/abl protein and mechanism leading to its activation.