STRESZCZENIE: Przewlekła białaczka szpikowa (PBS) charakteryzuje się obecnością chromosomu Philadelphia (Ph), który powstaje w wyniku wzajemnej translokacji długich ramion chromosomu 9 i 22 (9q+;22q-). Następstwem tego jest powstanie patologicznego genu BCR-ABL, który koduje białko p210, wykazujące nieprawidłową, zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej (TK). Przyjmuje się, że właśnie ekspresja kinazy BCR-ABL jest podstawowym czynnikiem transformacji nowotworowej w PBS. Znajomość tego mechanizmu doprowadziła do syntezy cząsteczek hamujących kinazę BCR-ABL poprzez wiązanie kompetycyjne w stosunku do ATP. Pierwszym inhibitorem TK (TKI) wprowadzonym do praktyki klinicznej w 1998 roku był imatinib. Ze względu na dużą skuteczność i dobrą tolerancję stał się on obecnie „złotym standardem” leczenia chorych na PBS. Doświadczenia kliniczne wskazują, że chociaż większość pacjentów z PBS leczonych imatinibem osiąga trwałą odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną, u około 20–25% wytwarza się oporność na lek, często związana z pojawieniem się klonów wykazujących ekspresję zmutowanych form BCR-ABL.
Poznanie głównego mechanizmu oporności na imatinib oraz chęć jego przezwyciężenia doprowadziły do powstania nowej generacji inhibitorów kinaz tyrozynowych, Do najlepiej poznanych i najszerzej stosowanych należą dastinib i nilotinib. Inne, dające obiecujące efekty w badaniach klinicznych to bosutinib i INNO-406. Cząsteczki te wykazuja aktywność w stosunku do większości mutacji BCR-ABL opornych na imatinib, z wyjątkiem mutacji T315I. Poza TKI, obiecującą grupą leków są inhibitory kinaz serynow-treoninowych z rodziny Aurora. Pierwsze badania kliniczne z zastosowaniem należącej do tej grupy cząsteczki MK0457 wskazują na jej aktywność u chorych na PBS mających mutacje T315I.
W chwili obecnej w fazie badań klinicznych znajdują się liczne cząsteczki o różnym mechanizmie działania. Być może w przyszłości standardem stanie się stosowanie kombinacji lekowych, co pozwoli na zahamowanie powstawania klonów opornych na stosowane leki.

SUMMARY: Chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by the presence of the Philadelphia (Ph) chromosome, which results from a reciprocal translocation between the long arms of chromosomes 9 and 22 t(9;22)(q34;q11). This translocation creates two new genes, BCR-ABL on the 22q- (Ph chromosome) and the reciprocal ABL-BCR on 9q-. The BCR-ABL gene encodes a 210-kD protein with deregulated tyrosine kinase (TK) activity, which is crucial for malignant transformation in CML. The recognition of this gene and corresponding protein led to synthesis of the small-molecule drugs designed to interfere with BCR-ABL tyrosine kinase activation, by competitive binding at the ATP-binding site.
The first tyrosine kinase inhibitor (TKI), introduced into clinical practice in 1998, was imatinib mesylate. In chronic phase CML imatinib became the first choice drug, because of its high efficacy, low toxicity and ability to maintain durable hematological and cytogenetic responses. However, approximately 20–25% of patients initially treated with imatinib, will need alternative therapy, because of unsatisfactory therapeutic results due to drug resistance, which is often caused by appearance of clones expressing mutant forms of BCR-ABL. The availability of second-generation TKIs has provided a new therapeutic option for patient
with imatinib resistance. Among them dasatinib and nilotinib are the best known. Others are bosutinib and Inno 406, active in most clinically relevant BCR-ABL mutations, except highly resistant T315I.
The promising new group of molecules are inhibitors of aurora family of serine-treonine kinases. One of these molecules, MK0457 has entered the clinical trials and initial reports indicate that this compound could be active in disease associated with T315I mutation.
Overall, many of new agents, with different mode of action, are in clinical development for CML. The best therapeutic option in future could be a combination therapy.