STRESZCZENIE: Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest klonalną nowotworową choro­bą komórki macierzystej układu krwiotwórczego charakteryzującą się występowaniem genu fuzyjnego BCR-ABL, którego powstanie gra kluczową rolę w rozwoju CML. Rezultatem tej molekularnej aberracji jest ekspresja konstytutywnie aktywnej kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Selektywne zahamowanie kinazy tyrozynowej BCR-ABL imatinibem jest bardzo obiecującym sposobem terapii chorych na CML. Pomimo uzyskania całkowitych odpowiedzi hematologicz­nych i cytogenetycznych u znaczącego odsetka chorych, oporność na leczenie imatinibem pojawiająca się częściej u chorych z bardziej zaawansowanymi stadiami CML staje się istotnym problemem klinicznym. W pracy przedstawiono aktualne poglądy na mechanizmy oporności wykryte zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo u pacjentów nie odpowiadających na terapię imatinibem. Do głównych zidentyfikowanych mechanizmów oporności in vitro należą: (i) wzrost ilości białka bcr-abl bez amplifikacji genu BCR-ABL, (ii) amplifikacja genu BCR-ABL, (iii) wzrost ekspresji glikoproteiny oporności wielolekowej (Pgp) (iv) obecność nieaktywnych - "uśpionych" komórek CD34+/Ph' + niewrażliwych na działanie imatinibu oraz (v) zwiększone stężenie kwaśnej a1 glikoproteiny (AGP) w surowicy krwi. Mechanizmy oporności stwierdzone u pacjentów obejmują: (i) mutacje domen kinazy tyrozynowej BCR­ABL) (ii) genomową amplifikację lub nadmierną ekspresję BCR-ABL, oraz (iii) ewolucję klonalną z występowaniem dodatkowych aberracji genetycznych. Możliwości przełamania oporności na imatinib upatruje się w zwiększeniu jego dawki, skojarzeniu z chemioterapią lub innymi lekami wykorzystującymi odmienne mechanizmy działania.

SUMMARY: Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal neoplastic disorder of hemopoietic stem cell characterized by the presence of BCR-ABL fusion gene, being a key causative molecular event. This results in expression of a constitutively active BCR-ABL tyrosine kinase. Selective inhibition of the BCR-ABL tyrosine kinase by imatinib is a promising treatment in patients with CML. Despite complete hematologic and cytogenetic responses achieved in a substantial number of patients, resistance occurring more frequently in patients with advanced disease is becoming an important clinical problem. Current knowledge regarding the mechanism of in vitro and in vivo resistance to imatinib is presented. Identified mechanisms of in vitro resistance to imatinib include: (i) increased concentration of bcr-abl protein without amplification of BCR-ABL gene, (ii) amplification of BCR-ABL gene, (iii) increased expression of multidrug resistance protein (pgp), (iv) presence of inactive, quiescent CD34+/Ph' + cells resistant to imatinib and (v) increased concentration of acid a1 glicoprotein (AGP) in the blood serum. The mechanisms of resistance in vivo detected in patients with CML not responding to imatinib include: (i) mutations of the BCR-ABL tyrosine kinase domain, (ii) genomic amplification or overexpression of BCR-ABL, (iii) clonal evolution with additional cytogenetic aberrations. In order to circumvent the resistance, increased doses of imatinib, or imatinib in combination with chemotherapy or other agents of different mechanisms of action might be used.