Acta Haematologica Polonica, 2007, 38, 1
ANNA KORYCKA · JERZY Z. BŁOŃSKI · TADEUSZ ROBAK
Forodezyna (BCX-1777, Immucylina H). Mechanizm działania i perspektywy klinicznego zastosowania nowego inhibitora fosforylazy nukleozydów purynowych
Forodesine (BCX-1777, Immucillin H). Mechanism of action and potential clinical application of a new purine nucleoside phosphorylase inhibitor
- SłOWA KLUCZOWE:
- Forodezyna • BCX-1777 • Immucylina H • Fosforylaza nukleozydów purynowych • Analogi nukleozydów purynowych
- KEY WORDS:
- Forodesine • BCX-1777 • Immucillin H • Purine nucleoside phosphorylase • Purine nucleoside analogues
STRESZCZENIE: W ostatnich latach zsyntetyzowano i wprowadzono do badań przedklinicznych i klinicznych kilka nowych analogów nukleozydów purynowych (ANP) takich jak: klofarabina (CAFdA), nelarabina (ara-G) oraz forodezyna (BCX-1777, immucylina H). Związki te podobnie do kladrybiny (2-CdA), fludarabiny (FA) i pentostatyny (deoksykoformycyny, DCF) wykazują skuteczność w leczeniu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego.
Podstawą do zsyntetyzowania analogów 9-deazanukleotydów, będących inhibitorami fosforylazy nukleotydów purynowych (PNP) i nazwanych immucylinami stała się teoria stanu przejściowego. W grupie tej znaczące miejsce zajmuje forodezyna, która w obecności 2’-deoksyguanozyny (dGuo) hamuje proliferację ludzkich limfocytów, aktywowanych m.in. przez interleukinę -2 lub fitohemaglutyninę. W mechanizmie działania forodezyny uczestniczą głównie dwa enzymy: PNP, katalizująca fosforolizę dGuo do guaniny (Gu) i α-D-1-fosforanu 2’-deoksyrybozy oraz kinaza deoksycytydynowa (dCK), uczestnicząca w fosforylacji dGuo do deoksyguanozyno- 5’- monofosforanu (dGMP) i ostatecznie do deoksyguanozyno-5’- trifosforanu (dGTP). W warunkach fizjologicznych dGuo wykazuje większe powinowactwo do PNP niż do dCK, jednakże zablokowanie działania PNP przez forodezynę powoduje, że dGuo obecne w osoczu zamiast fosforolizy do Gu ulega wewnątrzkomórkowej konwersji do dGTP, prowadząc ostatecznie do apoptozy.
Zarówno badania eksperymentalne u myszy, jak również badania kliniczne I i II fazy wykazały antyproliferacyjną aktywność forodezyny u chorych na T-komórkowe chłoniaki nieziarnicze, w tym skórne chłoniaki T-komórkowe oraz T- i B-komórkową ostrą białaczkę limfoblastyczną (T-OBL i B-OBL).
Podstawą do zsyntetyzowania analogów 9-deazanukleotydów, będących inhibitorami fosforylazy nukleotydów purynowych (PNP) i nazwanych immucylinami stała się teoria stanu przejściowego. W grupie tej znaczące miejsce zajmuje forodezyna, która w obecności 2’-deoksyguanozyny (dGuo) hamuje proliferację ludzkich limfocytów, aktywowanych m.in. przez interleukinę -2 lub fitohemaglutyninę. W mechanizmie działania forodezyny uczestniczą głównie dwa enzymy: PNP, katalizująca fosforolizę dGuo do guaniny (Gu) i α-D-1-fosforanu 2’-deoksyrybozy oraz kinaza deoksycytydynowa (dCK), uczestnicząca w fosforylacji dGuo do deoksyguanozyno- 5’- monofosforanu (dGMP) i ostatecznie do deoksyguanozyno-5’- trifosforanu (dGTP). W warunkach fizjologicznych dGuo wykazuje większe powinowactwo do PNP niż do dCK, jednakże zablokowanie działania PNP przez forodezynę powoduje, że dGuo obecne w osoczu zamiast fosforolizy do Gu ulega wewnątrzkomórkowej konwersji do dGTP, prowadząc ostatecznie do apoptozy.
Zarówno badania eksperymentalne u myszy, jak również badania kliniczne I i II fazy wykazały antyproliferacyjną aktywność forodezyny u chorych na T-komórkowe chłoniaki nieziarnicze, w tym skórne chłoniaki T-komórkowe oraz T- i B-komórkową ostrą białaczkę limfoblastyczną (T-OBL i B-OBL).
SUMMARY: Recently, a few new purine nucleoside analogues (PNA) have been synthesized and introduced into preclinical and clinical trials. Clofarabine (CAFdA), nelarabine (ara-G) and forodesine (BCX-1777, Immucillin H), similarly to cladribine (2-CdA), fludarabine (FA) and pantostatin (deoxycoformycin, DCF) seem to be efficient in the treatment of hematological disorders.
The transition-state theory has led to the design of 9-deazanucleotide analogues which belong to purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors, termed immucillins. Among them the most promising results have been obtained with forodesine which in the presence of 2’- deoxyguanosine (dGuo) forodesine inhibits human lymphocyte proliferation activated by various agents such as interleukin-2 (IL-2) or phytohemagglutinin. In the mechanism of forodesine action mainly two enzymes are involved: PNP which catalyzes the phosphorolysis of dGuo to guanine (Gu) and 2’-deoxyribose-α-D-1-phosphate, and deoxycytidine kinase (dCK) converting dGuo to deoxyguanosino-5’-monophosphate (dGMP) and finally to deoxyguanosino-5’- triphosphate (dGTP). The affinity of dGuo is higher for PNP than for dCK. Nevertheless, if PNP is blocked by forodesine, plasma dGuo is not cleaved to Gu, but instead it is intracellularly converted to dGTP which eventually results in apoptosis.
Forodesine is active in some experimental tumors in mice, however it could be used for the treatment of human T-cell proliferative disorders. It is undergoing phase I and II of clinical trials for the treatment of T-cell non-Hodgkin’s lymphoma, including cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), T- and B-cell acute lymphoblastic leukemia (T- and B-ALL).
The transition-state theory has led to the design of 9-deazanucleotide analogues which belong to purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors, termed immucillins. Among them the most promising results have been obtained with forodesine which in the presence of 2’- deoxyguanosine (dGuo) forodesine inhibits human lymphocyte proliferation activated by various agents such as interleukin-2 (IL-2) or phytohemagglutinin. In the mechanism of forodesine action mainly two enzymes are involved: PNP which catalyzes the phosphorolysis of dGuo to guanine (Gu) and 2’-deoxyribose-α-D-1-phosphate, and deoxycytidine kinase (dCK) converting dGuo to deoxyguanosino-5’-monophosphate (dGMP) and finally to deoxyguanosino-5’- triphosphate (dGTP). The affinity of dGuo is higher for PNP than for dCK. Nevertheless, if PNP is blocked by forodesine, plasma dGuo is not cleaved to Gu, but instead it is intracellularly converted to dGTP which eventually results in apoptosis.
Forodesine is active in some experimental tumors in mice, however it could be used for the treatment of human T-cell proliferative disorders. It is undergoing phase I and II of clinical trials for the treatment of T-cell non-Hodgkin’s lymphoma, including cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), T- and B-cell acute lymphoblastic leukemia (T- and B-ALL).
