STRESZCZENIE: Until the recent introduction of imatinib mesylate (STI571), interferon a!pha (IFNa) used alone or in combination with arabinoside cytosine (Ara-A) had been the standard treatment in the chronic phase of chronic myelogenous leukemia (CM L). The aim of our study was to compare the efficacy of IFNa and STI571 used alone and in combinations with 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) on the colony growth of normal and CML granulocyte­macrophage (CFU-GM) as well as on erythrocyte (BFU-E) progenitors in semisolid culture in vitro. Additionally, we estimated the type of interaction between the above drugs on CFU-GM and BFU-E progenitors. The drugs were added to the culture either alone at the following concentrations: 102, 103, 104 U/ml IFNa, 0.5; 1.0; 2.0 mM STI571 and 5, 10, 20 nM 2-CdA, or in combinations of low, higher or the highest concentrations. We demonstrated that the drugs used either alone or jointly in all combinations of concentrations inhibited the growth of both types of CFU-GM and BFU-E progenitors in a dose dependent-manner. The combinations of two higher concentrations of IFNa with 2-CdA showed significant differences between CML and normal CFU-GM (p = 0.0009, p = 0.0007, respectively). However, only the combination of the highest concentrations showed statistically significant differences in the colony growth inhibition between normal and CML BFU-E (p = 0.0005). Additionally, the STI571 used jointly with 2-CdA in all combinations significantly inhibited the growth of CML CFU-GM, as compared to the normal progenitors, whereas the combinations of two higher concentrations statistically significantly inhibited the growth of CML BFU-E, as compared to their normal counterparts. For the combination of IFNa with 2-CdA an additive effect on either normal CFU-GM or on both types of CML colonies was observed. However, the combination of these drugs showed a subadditive effect on the normal BFU-E. For the combination of STI571 with 2-CdA a subbaditive effect on normal CFU-GM and additive effect on CML CFU-GM as well as on both BFU-E were shown. Our results may suggest that the combination of IFNa or STI571 with 2-CdA could be more efficient in CML treatment than the dugs used separately, however there are no significant differences between either of the combination of the drugs concerning their influence on both normal and leukemic hematopoietic precursors.

SUMMARY: Do czasu wprowadzenia imatinibu (STI571, Glivec) do leczenia chorych na przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej, standardowym lekiem był interferon alpha (IFNa) stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z cytarabiną (Ara-C). Celem naszych badań było porównanie wpływu IFNa i STI571 zastosowanych samodzielnie oraz w połączeniu z 2-chlorodeoksyadenozyną (2-CdA) na prawidłowe i białaczkowe komórki prekursorowe szeregu granulocytarno-makrofagowego (CFU-GM) oraz erytroidalnego (BFU-E) in vitro, w półpłynnym podłożu metylocelulozy. Określiliśmy także typy interakcji zachodzących pomiędzy badanymi lekami w stosunku do prawidłowych i białaczkowych komórek CFU-GM i BFU-E. Każdy z leków dodawano do hodowli osobno w następujących stężeniach: 102, 103, 104 U/mI IFNa, 0.5; 1.0; 2.0 mM STI571 oraz 5, 10, 20 nM 2-CdA jak również stosowano kombinacje stężeń niskich, wyższych oraz najwyższych. Stwierdzono, zależne od zastosowane­go stężenia zahamowanie wzrostu wszystkich typów kolonii zarówno w przypadku leków zastosowanych samodzielnie, jak i łącznie. Ponadto skojarzenie dwóch wyższych stężeń IFNa z 2-CdA w stopniu znamiennie wyższym hamowało wzrost białaczkowych komórek CFU-GM, niż ich prawidłowych odpowiedników (p = 0.0009, p = 0.0007; odpowiednio), natomiast jedynie skojarzenie najwyższych stężeń leków powodowało znamienne różnice pomiędzy zahamowaniem tworzenia kolonii przez białaczkowe i prawidłowe BFU-E (p = 0.00(5). W przypadku STI571 zastosowanego łącznie z 2-CdA wszystkie kombinacje stężeń znamiennie hamowały wzrost białaczkowych CFU-GM, natomiast kombinacje dwóch wyższych stężeń hamowały także białaczkowe BFU-E, w porównaniu do odpowiednich komórek prawidłowych. Skojarzenie IFNa z 2-CdA wykazywało działanie addycyjne na prawidłowe i białacz­kowe CFU-GM oraz na białaczkowe BFU-E, natomiast działanie subaddycyjne na prawidłowe BFU-E. W przypadku łącznego zastosowania STI571 z 2-CdA stwierdzono efekt subaddycyjny na prawidłowe CFU-GM oraz działanie addycyjne zarówno na białaczkowe CFU-GM, jak i na obydwa typy komórek BFU-E. Wyniki naszych badań wydają się sugerować, że łączne zastosowane IFN lub STI571 z 2-CdA może być bardziej skuteczne w leczeniu PBS niż monoterapia. Nie stwierdziliśmy jednak istotnych różnic pomiędzy obydwoma kombinacjami odnośnie ich wpływu zarówno na prawidłową, jak i białaczkową hematopoezę.